一些最好的藥物是偶然發生的。胰島素的發現始于兩名醫生切除了一只健康狗的胰腺，試圖了解它對消化的影響。青霉素源于一項涉及葡萄球菌菌落的無關科學實驗中國化工網okmart.com。有一天會有人寫下與亨廷頓病相關  的諾華公司的布拉納帕姆嗎？

諾華一直在開發用于治療脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的小分子運動神經元存活 2 (SMN2) RNA 剪接調節劑。在這個開發過程中，研究人員發現，branaplam 降低了小鼠模型和 SMA 試驗患者血液樣本中的突變亨廷頓 (mHTT) 蛋白水平，這些患者多年來接受了幾劑藥物。  

“在我們對 branaplam 的體外廣泛研究期間，在我們研究脊髓性肌萎縮癥的過程中，我們意識到 branaplam 實際上降低了細胞中亨廷頓蛋白信使 RNA 的表達，”Rajeev Sivasankaran 博士，罕見疾病主任兼負責人，諾華生物醫學研究所的神經科學告訴 BioSpace。

Rajeev Sivasankar_Novartis [方形]這項早期研究導致美國食品和藥物管理局于 2020 年 10 月授予 branaplam亨廷頓病 (HD)孤兒藥物指定。 去年 12 月，FDA 授予該適應癥藥物的 快速通道稱號。

在 3 月 3 日發表在《自然》雜志上的一篇論文中，Sivasankaran 等人。報告了這些研究的結果，他們檢查了來自 HD 患者的成纖維細胞（皮膚細胞）。“我們可以看到亨廷頓 mRNA 和突變亨廷頓蛋白對分子的反應明顯降低，”他說。

Branaplam，“調節剪接，這是單個信使 RNA 可以通過將稱為外顯子的單獨 RNA 片段拼接在一起產生多種蛋白質同種型的過程，”他解釋說。“在亨廷頓基因的情況下，它調節剪接以包含一個標記要降解的 RNA 的外顯子。這反過來又導致亨廷頓基因和蛋白質表達的降低。”

亨廷頓氏病是一種破壞性神經退行性疾病，由亨廷頓基因第一個外顯子中的 CAG 重復引起。這種突變導致腦細胞死亡，導致無數進行性認知、精神和運動障礙。不自主的抽搐或扭動運動，也稱為舞蹈病，是這種疾病的標志。這種疾病是遺傳的，患有 HD 的父母所生的孩子有 50% 的機會遺傳它。它最終是致命的，目前唯一的治療方法是控制癥狀。 

Sivasankaran 說，迄今為止，諾華公司進行的研究“表明，branaplam 耐受性良好，并對風險狀況顯示出積極的益處”。這是關鍵，特別是在亨廷頓氏病中，對風險狀況的負面益處之前已經使人們寄予厚望。 

2021 年 3 月，羅氏 ( Roche )和Ionis Pharmaceuticals做出了艱難的決定，停止了他們曾經很有希望的 HD 藥物 tominersen 的 III 期研究，因為該療法未能顯示出比安慰劑更高的療效，并且在更頻繁地給藥時實際上導致更差的結果。僅僅一周后，在兩項 Ib/IIa 期試驗的數據令人失望之后，WAVE Life Sciences擱置了其兩個領先的反義寡核苷酸 (ASO) 候選藥物。WAVE 首席醫療官 Michael Panzara 博士假設失敗是因為沒有足夠的藥物達到目標以產生治療效果。

野生型亨廷頓蛋白具有神經保護作用，失去它可能使患者易受突變亨廷頓蛋白的毒性影響。因此，準確的定位在這里顯得極為重要。

Sivasankaran 說：“我認為使用諸如 branaplam 之類的口服分子，我們希望在整個身體以及受疾病影響的關鍵大腦區域獲得相當廣泛的分布。” “另一個關鍵好處是，它確實提供了更大的劑量靈活性，以及在認為有必要時停止或調整劑量的潛力。所以我們可以停止使用這種藥物，例如，如果我們發現亨廷頓蛋白降低過多……或者需要調低藥物劑量。”  

諾華目前正在對早期明顯 HD 患者進行 IIb 期試驗評估 branaplam。Sivasankaran 分享說，這項研究的目的是“確定一劑對成人安全且耐受良好的 branaplam”。雖然諾華已經在患有 SMA 的嬰兒中廣泛研究了這種分子，但這是第一次在成年人群中進行試驗。該公司還將評估各種臨床和生物標志物數據，以尋找減緩疾病進展的趨勢。該研究的最終目標是“將腦脊液中的突變亨廷頓蛋白降低到我們預期會減緩疾病進展的水平，”他說。第一名患者于 12 月給藥。

branaplam 的另一個潛在優勢是它的小分子性質。由于這種進展緩慢的神經退行性疾病，mHTT 蛋白的去除可能需要在臨床癥狀出現前幾年開始。 

“至少在我看來，每周一次的可以在家中進行的口服療法似乎非常適合這種治療模式，”Sivasankaran 說。

因此，盡管諾華做出了不繼續為 SMA 開發 branaplam 的戰略決定，但偶然發現其對 mHTT 蛋白水平的影響可能會給亨廷頓病患者帶來巨大的收益。然而，定義變量可能是當前的科學范式是否走在正確的軌道上。 

“基本問題：單獨降低亨廷頓蛋白是否足以改變疾病？” 西瓦桑卡蘭問道。“我們對這個假設很有信心，但它仍然需要在臨床上得到證實。”